Region Podlasia Nadbużańskiego posiada bogate tradycje historyczne i kulturowe. Decydującą rolę w kształtowaniu spuścizny kulturowej odegrało środowisko geograficzne (sieć wodna rzeki Bug wraz z dopływami jako czynnik komunikacyjny i gospodarczy determinujący bytowanie człowieka) i otoczenie polityczne. Tereny te od praczasów były ziemiami pogranicza kulturowego: od zachodu bytowały plemiona wschodniolechickie, od wschodu plemiona wschodniosłowiańskie, z północy - Bałtowie i Prusowie, z południa zaś - Węgrzy i Tatarzy. Splatały się tu wpływy różnych wyznań, kultur i narodowości ( polskiej, ruskiej, żydowskiej, ormiańskiej). Prahistoria tych ziem sięga epoki kamienia (mezolit, neolit) tj.10 000 lat p.n.e. Świadczą o tym wykopaliska archeologiczne ze stanowisk w Słochach Annopolskich, Turnie Dużej, Zajęcznikach, Drohiczynie, Wólce Zamkowej, Boratyńcu. Epoka wczesnośredniowieczna (lata 600-1251 n.e.) to okres wyodrębniania się ludów ze wspólnoty prasłowiańskiej, powstawania gęstej sieci grodów nad Bugiem. W epoce tej rozpoczyna się rozkwit Mielnika i Drohiczyna. Najważniejszą wczesnośredniowieczną miejscowością terenów nadbużańskich o znaczeniu ponadregionalnym był Drohiczyn, ośrodek tej rangi co ówczesne Gniezno, Poznań, Gdańsk. Jego wielkie znaczenie wynikało z bezpośredniego położenia nad rzeką Bug, stanowiącej drogę wodną między Rusią a Polską, a także poprzez Okę i Desnę między Słowianami północno-zachodnimi a arabskim Wschodem.

Do wieku XIV tereny nadbużańskie były pod silnym wpływem lub w bezpośrednim władaniu ruskim. W XIII-XIV w. różnice etniczne, kulturowe, wyznaniowe i polityczne były przyczyną licznych sporów miedzy Polską, Rusią i Litwą. Niesnaski powodowały też najazdy tatarskie w 1254 i 1260 oraz krzyżackie w 1380 r. XV-XVI w. to okres świetności Podlasia Nadbużańskiego. Następuje szybki rozwój gospodarczy, do którego przyczynia się przebiegający przez te tereny "szlak królewski", łączący Kraków i Wilno (przeprawy mostowe przez Bug w Drohiczynie i Mielniku). Za czasów Jagiellonów prawa miejskie otrzymują Drohiczyn i Mielnik.

W 1520 r. ziemie te weszły w skład nowo utworzonego województwa podlaskiego, którego stolicą aż do ostatniego rozbioru był Drohiczyn, ośrodek władzy sądowniczej i administracyjnej. Na mocy unii lubelskiej Podlasie zostaje przyłączone do Korony. Od tego czasu odnotowuje się malejącą rangę tych ziem, jest to początek upadku ich znaczenia i świetności.

Okres porozbiorowy powoduje degradację gospodarczą i kulturalną całego Podlasia Nadbużańskiego. Do prowincjonalizacji ośrodków drohiczyńskiego i mielnickiego przyczynił się rozwój Siemiatycz, które nie posiadały bogatej przeszłości, ale od początku swego istnienia były miastem prywatnym, o którego rozwoju decydowali jego właściciele, mimo formalnej przynależności do powiatu drohickiego od 1546 r. Czasy świetności dóbr siemiatyckich przypadają na okres władania nimi przez Annę z Sapiehów Jabłonowską.

Od roku 1807 (traktat tylżycki) Podlasie Nadbużańskie należało do Rosji (wcześniej, po III rozbiorze do Prus). Okres rozbiorów przyniósł ożywienie polityczne w formie działalności skierowanej przeciw zaborcom (dotyczy to powstania styczniowego- bitwa siemiatycka w 1863 r). W ramach restrykcji popowstaniowych nasilają się jednak działania rusyfikacyjne.

Siemiatycze dzięki dobrej komunikacji (wybudowana w 1873 r. kolej brzesko-grajewska) i przebiegającym traktom (do Białegostoku i trakt nadbużański) przeżywały w XIX wieku rozkwit wzmożonej koniunktury.

Po odzyskaniu przez Polskę niepodległości (1918 r.) Podlasie Nadbużańskie weszło w skład województwa białostockiego. W okresie międzywojennym należało do powiatu bielskiego. Okres ten nie stworzył zresztą żadnych perspektyw rozwojowych.
II wojna światowa przyniosła kolejne zniszczenia. Do 1941 r. (atak Niemiec na Związek Radziecki) Bug stanowił linię demarkacyjną między III Rzeszą a ZSRR. Restrykcje dotykają mieszkańców tych ziem, a szczególnie Żydów.

Okres powojenny to okres odbudowy i ożywienia gospodarczego. Siemiatycze uzyskując rangę miasta powiatowego stają się centrum administracyjnym i gospodarczym ziem położonych po prawej stronie Bugu. Drohiczyn odzyskuje prawa miejskie i staje się siedzibą gminy. Siemiatycze pozostają powiatem do 1975 r.

1 stycznia 1999 r. na mapie administracyjnej kraju Siemiatycze ponownie zaistniały jako miasto powiatowe. Przywrócenie Siemiatyczom dawnej rangi administracyjnej stwarza szansę na pełniejszy rozwój społeczno-gospodarczy i kulturalny Podlasia Nadbużańskiego.

Historycznym wydarzeniem ostatnich lat była wizyta Papieża Jana Pawła II w Drohiczynie w dniu 10.06.1999 r. W Nabożeństwie Ekumenicznym celebrowanym przez Papieża udział wziął Metropolita Sawa zwierzchnik Kościoła Prawosławnego w Polsce, a także zwierzchnicy innych kościołów zrzeszonych w Radzie Ekumenicznej i przedstawiciele wspólnoty muzułmańskiej. W uroczystościach uczestniczyło około 200 tys. wiernych.